כרסום CNC מתאים למגוון חומרים, כולל חומרים מתכתיים ולא-מתכתיים.
חומרים מתכתיים נפוצים כוללים סגסוגות אלומיניום, נירוסטה, פלדת פחמן וסגסוגות טיטניום. סגסוגות אלומיניום הן בין החומרים הנפוצים ביותר בשל משקלם הקל וקלות העיבוד. סגסוגות טיטניום נמצאות בשימוש תדיר בתחום התעופה והחלל; למרות שהם קשים יותר לעיבוד, הם מציעים ביצועים מעולים.
בתחום הלא-מתכתי, פלסטיק (כגון ABS וניילון), חומרים מרוכבים ופלסטיקה הנדסית נמצאים בשימוש נפוץ גם בכרסום CNC, במיוחד בייצור אב טיפוס וייצור מוצרים קלים.
